肺癌脑转移，长期生存超过6年，她是如何做到的？

肺癌严重威胁人类生存，晚期肺癌患者的治疗效果不佳。但是，近十几年，靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益，使肺癌患者长期生存成为可能。于此同时，肿瘤基因检测也越显重要。今天我们分享一例晚期脑转移（ALK融合）患者，已经与肿瘤战斗了6个年头，目前在接受克唑替尼治疗，总体情况良好。

治疗ALK阳性肺癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂包括克唑替尼、色瑞替尼、Alectinib（阿来替尼）、brigatinib（布加替尼）、lorlatinib（劳拉替尼）、Ensartinib X-396（恩莎替尼）、entrectinib（恩曲替尼）、repotrectinib（洛普替尼）、Saracatinib AZD0530（塞卡替尼）等。

耐药机制

ALK阳性耐药机制主要是：1.点突变，如C1156Y/T/C/F、L1196M/Q、D1203N/A、F1174C、G1269A、F1245C、I1171N/T/S/H、G1202R/S、S1206Y/C、1151Tins、T1151K/R/M、L1152V/P、S1206R、E1210K、G1269S、L1198F/V、F1174I/C/L/V、G1128A、L1152R、V1180L、G1123S、S1206Y、G1202del、L1122V、P1139S、G1202L、L1204V、R1209Q、R1192P/V、I1268V、E1407K、E1129V、V1149M、R1133Q、S1157F、R1231W、I1268V、V476A、A416P；2.旁路激活，如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变、c-KIT扩增；3.表型转化：转小细胞癌；4.上皮间质转化。

治疗策略

1.旁路激活：选择化疗或新一代靶向药物；比如ERBB2突变/扩增，可以选择吡咯替尼。

2.ALK点突变：突变亚型不同对药物的敏感性亦不同，可以根据具体的点突变选择靶向药物。

不同ALK靶向药对不同基因位点的IC50（数字越低代表对肿瘤的敏感性越好，绿色=较敏感，黄色=中等敏感，红色=不敏感）

案例分享

患者，女性，40岁，2012年10月被诊断为：晚期肺腺癌伴脑转移（cT1bN2M1c，分期 IVB）。行右脑颞叶肿块切除术，术后接受全脑放疗；组织基因检测提示ALK重排。

图1：整个治疗过程

治疗经过

1. 2012年12月，给与克唑替尼（250mg 一天2次）治疗，疗效评价为部分缓解PR，持续8个月。

2. 2013年8月，疾病进展后采用卡铂+培美曲塞方案6个周期化疗，培美曲塞单药维持治疗11周期，疗效评价为部分缓解PR。

3. 2014年12月，疾病进展后接受阿来替尼（600mg 一天1次）治疗，持续10个月。

4. 2015年10月，耐药后先后给与多西他赛、克唑替尼都无效，出现锁骨上淋巴结、纵膈淋巴结、右侧肾上腺、右侧颞叶转移灶。（图2A）

图2：A、B

5. 2016年6月，患者入组劳拉替尼临床试验，病灶明显缩小，持续9个月。

6. 2017年3月，气管旁（2R组）淋巴结出现缓慢增大，其他转移病灶没有进展，继续使用劳拉替尼7个月（图2A）。考虑到停用劳拉替尼可能会进展为多发转移，建议全身治疗，但患者在之前化疗中出现较大的副作用，因此拒绝化疗。

7. 2017年10月，由于患者早期服用克唑替尼耐受性良好，并且既往有劳拉替尼耐药后克唑替尼再挑战的成功案例，患者再次使用克唑替尼，CT提示肿块缩小明显；患者接受14个月的克唑替尼治疗，疗效评价部分缓解PR，并且没有明显的疾病进展征象；至此，患者长生存期已超过6年。（图2B）

基因检测（NGS）

为了明确劳拉替尼耐药原因以及克唑替尼再次起效原因，对患者脑转移病灶切除标本、劳拉替尼治疗前后的淋巴结进行了检测：1. 免疫组化提示所有标本都存在ALK重排、MET蛋白高表达；2.使用 Oncomine Dx Target Test的NGS基因检测，所有标本都存在ALK融合（EML4-ALK， E20；A20）、ALK扩增；3.再使用Oncomine Comprehensive assay ver.3检测了劳拉替尼治疗后的淋巴结病灶标本，发现ALK-G1269A突变（20%）及MET扩增（2.61）。

图3：脑转移病灶切除标本、劳拉替尼治疗前后的淋巴结二代测序结果（NGS）

小  结

1. MET通路异常（扩增）是劳拉替尼耐药的原因，克唑替尼刚好可以同时针对ALK、MET这两个靶点，有效解决了劳拉替尼耐药的问题。

2.针对ALK靶向药物不少，但每个药物对不同ALK亚型敏感度有很大的差异，在耐药后需要及时进行基因检测，发现耐药靶点，给与精准治疗；唯有及时做基因检测，精准用药，才能达到长生存。

3. ALK靶向药虽说也有1/2/3代之分，但治疗过程中我们需要跳出传统的1代一2代一3代序贯模式，灵活使用，有效解决3代耐药后无药可用的尴尬局面。

参考资料

DOI：10.1016/j.cllc.2019.06.021

链接：